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      NIBS黃牛實驗室、張二荃實驗室和BIG楊運桂實驗室合作發現FTO抑制劑entacapone通過調控FTO-FOXO1通路治療代謝綜合征
      來源:黃牛實驗室 | 作者:黃牛 | 發布時間: 2019-04-18 | 3464 次瀏覽 | 分享到:

      2019年4月17日,北京生命科學研究所(NIBS)黃牛實驗室、張二荃實驗室與中科院北京基因組研究所(BIG)楊運桂實驗室合作,在《Science Translational Medicine》發表題為“Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1的研究論文。作者采用基于蛋白結構的虛擬篩選方法,找到老藥—entacapone 作為潛在的FTO抑制劑,在體外和體內實驗中驗證了其FTO抑制活性,并進一步發現Entacapone通過抑制FTO-FOXO1通路,有治療肥胖癥、糖尿病等代謝綜合征的臨床應用潛力。

      在現代社會中,以肥胖癥和糖尿病為代表的代謝綜合癥,嚴重影響著人類健康。通過全基因組關聯分析(GWAS),科研人員發現FTO基因與肥胖癥等代謝綜合征密切相關。FTO蛋白為核苷酸去甲基化酶,主要作用于mRNA上的m6A修飾。這一修飾調控著mRNA的轉錄、剪切、轉運和翻譯等過程。而之前的研究對于究竟FTO蛋白的去甲基酶活性如何調控代謝平衡,還未被清晰闡述。同時,也并不清楚:針對FTO蛋白,這一重要的生物學靶點,究竟是否可以設計出小分子抑制劑,應用于治療代謝綜合征,如肥胖癥和糖尿病。

      在本研究中,作者采用基于蛋白結構的藥物設計方法,針對已有完備的藥代動力學和安全性數據的上市藥物進行虛擬篩選,得到FTO蛋白抑制劑entacapone。測定了entacapone的抑制活性、選擇性和親和力常數,解析了其與FTO蛋白的復合物晶體結構,進行了entacapone類似物的構效關系分析。作者在高脂飼料誘導的小鼠肥胖模型中,測定了entacapone的減肥效果和降血糖效果。同時,利用 entacapone作為化學工具,結合高通量轉錄組學測序以及m6A的修飾譜數據,發現了FTO的直接底物之一為FOXO1 mRNA。作者在多種小鼠模型上,均證實了entacapone通過抑制外周組織的FTO-FOXO1通路,在肝臟中調控糖異生過程(gluconeogenesis),在脂肪組織中調控產熱過程(thermogenesis),從而可以被應用于治療肥胖癥和糖尿病。

      文章首次報道了具有治療肥胖癥和糖尿病藥效的FTO蛋白抑制劑,首次闡述了分子水平上FTO去甲基化酶活性與動物生理水平上能量代謝調控之間的因果關系。我們采取的從計算機虛擬篩選、分子水平、細胞水平和動物水平的多層次驗證,以及從評估藥效到闡釋調控機理的策略,希望對轉化醫學研究有所提示與促進。

      黃牛實驗室的彭士明博士、楊運桂實驗室的肖文博士、張二荃實驗室的鞠大鵬博士和楊運桂實驗室的孫寶發博士為本文共同第一作者。黃牛實驗室的侯楠楠、王艷麗和曹冉博士,張二荃實驗室的趙海焦,楊運桂實驗室的劉倩蘭均對本工作有重要貢獻,北生所的智剛博士、趙麗萍博士、王鳳超博士和四軍大的聶勇戰博士提供了動物實驗方面的重要支持。楊運桂博士、張二荃博士和黃牛博士為本文共同通訊作者。這項研究得到了北京市科委,國家新藥創制重大專項、973計劃,國家自然科學基金、中科院、青年千人計劃的資助,在北京生命科學研究所和北京基因組研究所完成。


      Abstract
      Recent studies have established the involvement of the fat mass and obesity-associated gene (FTO) in metabolic disorders such as obesity and diabetes. However, the precise molecular mechanism by which FTO regulates metabolism remains unknown. Here, we used a structure-based virtual screening of U.S. Food and Drug Administration–approved drugs to identify entacapone as a potential FTO inhibitor. Using structural and biochemical studies, we showed that entacapone directly bound to FTO and inhibited FTO activity in vitro. Furthermore, entacapone administration reduced body weight and lowered fasting blood glucose concentrations in diet-induced obese mice. We identified the transcription factor forkhead box protein O1 (FOXO1) mRNA as a direct substrate of FTO, and demonstrated that entacapone elicited its effects on gluconeogenesis in the liver and thermogenesis in adipose tissues in mice by acting on an FTO-FOXO1 regulatory axis.

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